Szanowni Państwo, 

Podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leków zawierających 5fluorouracyl (5FU) podawany dożylnie, kapecytabinę i tegafur w porozumieniu z Europejską Agencją Leków i Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych pragną przekazać następujące informacje: 

Podsumowanie

  • U pacjentów z częściowym niedoborem lub całkowitym brakiem aktywności dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirymidynami (5FU, kapecytabiną, tegafurem). 
  • Zalecane jest wykonanie badań fenotypowych i/lub genotypowych przed rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami.
  • Leczenie produktami leczniczymi zawierającymi 5FU, kapecytabinę lub tegafur jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym całkowitym brakiem aktywności DPD.
  • U pacjentów ze zdiagnozowanym częściowym niedoborem DPD należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. 
  • Terapeutyczne monitorowanie (ang. Therapeutic Drug Monitoring – TDP) stężeń fluorouracylu może prowadzić do lepszych wyników klinicznych u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji.

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Fluoropirymidyny to grupa leków przeciwnowotworowych obejmująca 5fluorouracyl (5FU) i jego prekursory: kapecytabinę i tegafur, które mają różną postać:

  • 5FU do podawania pozajelitowego: składowa standardowej terapii różnych nowotworów złośliwych, w tym raka jelita grubego, trzustki, żołądka, gruczołu piersiowego oraz głowy i szyi, najczęściej stosowany w kojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. 
  • Kapecytabina: doustny prekursor 5FU wskazany w leczeniu raka jelita grubego, żołądka i gruczołu piersiowego.
  • Tegafur: doustny prekursor 5FU dostępny w monoterapii lub w skojarzeniu z dwoma lekami zmieniającymi metabolizm 5FU, tj. gimeracylem i oteracylem, wskazanymi w leczeniu raka żołądka. 

Dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD) jest enzymem ograniczającym tempo katabolizmu 5FU. Aktywność DPD podlega dużej zmienności. Całkowity brak aktywności DPD występuje rzadko (0,01-0,5% populacji kaukaskiej). Szacuje się, że częściowy niedobór DPD występuje u 3-9% populacji kaukaskiej.

Zaburzenie czynności enzymu DPD prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności u pacjentów leczonych 5FU lub jego prekursorami. Ciężka toksyczność może wystąpić pomimo negatywnych wyników badań na niedobór DPD.

  • U pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD występuje wysokie ryzyko zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności. Pacjentów tych nie należy leczyć fluoropirymidynami. 
  • U pacjentów z częściowym niedoborem DPD występuje zwiększone ryzyko ciężkiej lub potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej, aby ograniczyć ryzyko ciężkiej toksyczności. W razie braku ciężkiej toksyczności kolejne dawki można zwiększyć, ponieważ nie ustalono skuteczności zmniejszonej dawki.

Badanie aktywności DPD przed rozpoczęciem leczenia

W celu zidentyfikowania pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności zaleca się badanie niedoboru DPD przed rozpoczęciem leczenia, pomimo niepewności co do optymalnej metodologii badania.

Dopuszczalnymi metodami są badanie genotypu genu kodującego DPD (DPYD), jak również badanie fenotypu poprzez pomiar stężenia uracylu we krwi.

Należy wziąć pod uwagę wytyczne kliniczne dotyczące genotypowania lub fenotypowania DPD.

Badanie genotypu

Cztery warianty genotypu DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) są związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności. Inne rzadko występujące warianty genotypu DPYD również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Badanie fenotypu

Niedobór DPD wiąże się ze zwiększonym stężeniem uracylu w osoczu przed rozpoczęciem leczenia. Stężenie uracylu we krwi ≥16 ng/ml i <150 ng/ml wskazuje na częściowy niedobór DPD, natomiast stężenie uracylu we krwi ≥150 ng/ml wskazuje na całkowity brak aktywności DPD.

Terapeutyczne monitorowanie stężenia leku we krwi (ang. Therapeutic Drug Monitoring – TDP) u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem podawanym dożylnie

Jako uzupełnienie początkowych badań aktywności DPD, monitorowanie terapeutycznych stężeń fluorouracylu może prowadzić do lepszych wyników klinicznych u pacjentów leczonych 5FU podawanym w ciągłej infuzji. Docelowa wartość AUC powinna wynosić od 20 do 30 mg x godz./l. 

Zgłaszanie działań niepożądanych 

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierającymi kapecytabinę, 5fluorouracyl lub tegafur, zgodnie z zasadami zgłaszania działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Biobójczych: 

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel. +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Formularz zgłoszenia działania niepożądanego dostępny jest również na stronie: www.urpl.gov.pl lub bezpośrednio u podmiotów odpowiedzialnych wymienionych w Załączniku na końcu tekstu.

Dane kontaktowe podmiotu odpowiedzialnego:

Podejrzenie wystąpienia działań niepożądanych można również zgłaszać przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego, korzystając z poniższych danych. W przypadku dalszych pytań lub potrzeby uzyskania dodatkowych informacji prosimy o kontakt.

Komunikat wraz z danymi kontaktowymiPobierz

Załączniki 

Informacje dostępne na stronie Europejskiej Agencji Leków: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-capecitabine-tegafur-flucytosine-containing-medicinal

Leave a reply